Hpv相关鳞状上皮内病变

一、概述

  1. 鳞状上皮内病变是人类乳头瘤病毒感染的形态学表现,包括低危险型和高危险型
  2. 人乳头瘤病毒（HPV）相关外阴癌的前驱病变
  3. p16呈块状阳性（强弥漫性核染色或核/细胞质染色）
  4. 多达20%的病例隐匿有临床上未检测出的癌灶
  5. 术语：
  6. 低级别鳞状上皮内病变（LSIL）：外阴上皮内瘤变 1 级、低级别外阴上皮内瘤变、尖锐湿疣、轻度异型增生、尖锐湿疣 / 外阴上皮内瘤变 1 级
  7. 高级别鳞状上皮内病变（HSIL）：寻常型外阴上皮内瘤变（u-VIN）、高级别外阴上皮内瘤变、外阴上皮内瘤变 2 级、外阴上皮内瘤变 3 级、中度异型增生、重度异型增生、外阴上皮内瘤变 2 级、外阴上皮内瘤变 3 级
  8. 外阴上皮内瘤变在育龄妇女中较为常见。其危险因素包括吸烟、口服避孕、疱疹感染、人乳头 瘤病毒感染
  9. 常呈多灶性（70%）。多灶性分布于阴道口、小阴唇、大阴唇、后阴唇系带、阴蒂周围，以及阴道穹窿和阴道上部。
  10. 人乳头瘤病毒（HPV）整合到宿主基因组，病毒蛋白E6和E7通过抑制P53、升高端粒酶、稳定视网膜母细胞瘤蛋白，促进细胞转化和增殖 。
  11. 临床特征：这些特征提示可能存在 HPV 相关的鳞状上皮病变，但要得出确切诊断，还需进行组织学检查以及 HPV 的分子检测
  12. 外观表现：有白色、粉色或红色的斑疹或隆起的斑块，以及丘疹或疣状物
  13. 症状情况：部分病变会有瘙痒症状，也有些病变无症状
  14. 色素沉着：某些病变存在色素沉着现象
  15. 诊断试验：醋酸试验呈阳性，即涂抹醋酸后，HPV 感染的组织常变白，但该试验并不具特异性，通常还需进一步的确诊性检测来明确诊断
  16. 预后：大多数低级别鳞状上皮内病变会自发消退，进展为高级别鳞状上皮内病变或浸润性癌的风险低。高达 9% 的高级别鳞状上皮内病变若未治疗会进展为鳞状细胞癌，治疗后有 3 - 4% 的几率进展；可能自发消退；治疗后复发率约 15%

二、显微镜（组织学）描述

  1. 高级别鳞状上皮内病变
  2. 出现棘层肥厚、乳头瘤样增生，上皮的所有细胞层（包括上皮中上部三分之一，即全层）存在增大的异型细胞核（全层异型性），有基底上层核分裂象、异型核分裂象，病变可延伸至毛囊及皮肤附属器
  3. 疣状型外阴上皮内瘤变：表面广泛的过度角化和不全角化，可能存在一些挖空细胞，呈湿疣样外观，有宽大的钉突延伸至皮下基质
  4. 基底样型外阴上皮内瘤变：整个上皮层可见异型的不成熟基底旁型细胞，核分裂象多见
  5. 外阴上皮内瘤变很少出现佩吉特样表现；一旦出现，类似乳腺外佩吉特病
  6. 各种类型常混合存在，以占优势的类型进行分类，但类型区分目前尚无已知的临床关联性
  7. 可作为尖锐湿疣的组成部分，高达 20%的病例中存在未被察觉的浸润灶
  8. 低级别鳞状上皮内病变
  9. 有棘层肥厚、乳头瘤样增生，在上皮层上部可见异型挖空细胞，通常不成熟细胞的异型性较轻微，核分裂象局限于上皮下三分之一层，可见双核上皮细胞
  10. 免疫组化
  11. 阳性染色
  • 鳞状细胞标志物：p63 和 CK5/6 标记鳞状细胞，辅助判断病变是否源于鳞状上皮
  • 高级别鳞状上皮内病变（HSIL）：p16 有核或核与细胞质的阳性染色，至少涉及上皮下三分之一并常向上延伸；Ki67 在中层及更高上皮层有大量阳性细胞核；p53 染色不均一、强度各异，尤其在下皮层层明显；CK17 在表层细胞层呈斑片状、弱至中等强度染色
  • 低级别鳞状上皮内病变（LSIL）：p16 通常阴性，少数在下皮三分之一处有块状阳性；Ki67 表达升高且多集中于上皮下三分之一处；部分病例中挖空细胞可通过免疫组化检测出 HPV 感染，各标志物表现有助于区分 LSIL 与 HSIL 以及判断病变与 HPV 的关联
  1. 阴性染色
  • CK20、CDX2、GCDFP - 15 呈现阴性染色，可帮助排除病变来源于胃肠道腺上皮、肠道上皮以及某些乳腺等腺体分泌细胞相关的情况，利于缩小病变来源及性质判断的范围。
  1. 阳性染色情况
  • p53：在dVIN呈现突变型模式，有基底过表达、弥漫过表达、无表达或细胞质表达等多种情况；而在DEVIL和VAAD中为野生型，小活检样本较难明确诊断
  • Ki67：其表达局限于基底细胞层
  • CK17：保留表达
  1. 阴性染色情况
  • GATA3：存在表达缺失情况
  • p16：表现为阴性或呈斑片状表达
  1. 显微（组织学）图像
在高级别鳞状上皮内病变（外阴上皮内瘤变3级，即uVIN3）中，我们可以观察到以下特征：轻度的棘层肥厚现象，这使得上皮组织呈现出一定程度的增厚。在其中，不成熟的基底样细胞不断增殖，它们的形态和结构呈现出明显的异常，并且在整个上皮层都展现出了全层细胞异型性。同时，可见大量的基底上层有丝分裂象，这些有丝分裂象的出现表明细胞的分裂活动十分活跃，这种活跃的细胞分裂与病变的进展及恶变风险紧密相关。

在对组织样本进行免疫组化染色后，我们可以看到，p16蛋白呈现出强且弥漫的染色特性。这种染色不仅出现在细胞核内，也在细胞质中清晰可见。在显微镜下，这种染色覆盖了上皮组织的大部分区域，表明该上皮的大部分细胞都存在p16蛋白的异常表达。这种强且弥漫的染色模式，反映了细胞内的信号传导以及相关的生理过程，对我们理解病变的性质和发展具有重要意义。

在组织样本中，我们能看到所有上皮细胞层都呈现出Ki67阳性细胞核显著升高的现象。Ki67作为一种与细胞增殖密切相关的核蛋白，在细胞周期的各个阶段都有表达。此时，细胞核内的Ki67染色呈现出深染的状态，清晰地表明细胞正在活跃地进行有丝分裂。

在外阴的高级别鳞状上皮内病变（HSIL）中，可见一些乳头瘤样增生。在上皮细胞层的上部，存在着挖空细胞，同时还伴有不全角化现象。这些特征使得外阴呈现出一种类似疣状的外观，这就是所谓的外阴上皮内瘤变（uVIN）。
低级别鳞状上皮内病变（LSIL）呈现出中度棘层肥厚的特征，在上皮的下三分之一处可见轻度异型细胞增生，而在上皮的上三分之一处存在挖空细胞。
抗人乳头瘤病毒（HPV）L1 衣壳蛋白的抗体能够对上皮上三分之一处发生挖空样改变的细胞进行染色。